Circuitos de regulación genética asociados con la diferenciación celular jerárquica: exploración en modelos de sistemas biológicos

Abstract

La diferenciación celular es un proceso que llevan a cabo los organismos eucariotas multicelulares, el cual permite que alcancen un nivel de organización complejo y que puedan llevar a cabo las distintas funciones que necesitan. Debido al gran número de factores que intervienen en este proceso y a que su explicación implica estudiar también su evolución, aún hay muchas preguntas que faltan por responderse sobre este mecanismo (Roy y Kundu, 2014). Recientemente, se han explicado ciertas cuestiones en lo que respecta a evolución y desarrollo de los seres vivos, gracias al estudio de las redes de regulación genética. Estas redes, dinámicas por naturaleza, han ayudado a entender cómo es que, a pesar de que en esencia todas las células de un organismo tienen los mismos genes, se llega a la construcción de un organismo diferenciado y con un fenotipo único (Wuensche, 1998).

En las redes de regulación genética existen ciertos estados estables de actividad genética, llamados atractores, que pueden corresponder con los distintos tipos celulares que existen en algún organismo (Wuensche, 2002). A partir de los atractores de una red de regulación genética se pueden construir “redes de diferenciación”, las cuales contienen los atractores de la red (nodos) y las posibles transiciones que existen entre ellos (interacciones), a partir de someterlos a perturbaciones. Construir y analizar estas redes de diferenciación puede responder preguntas acerca de los caminos especı́ficos que siguen los organismos en su desarrollo, ası́ como explicar el verdadero potencial de especialización de distintos tipos celulares (Wagner y Klein, 2020). Además, podrı́a explicar por qué siempre o no se cumplen de lleno las rutas de los árboles de diferenciación, es decir, cuándo suceden eventos de desdiferenciación o caminos del desarrollo distintos a los que se observan usualmente en los organismos y por qué (Gordon y Gordon, 2019).

En este proyecto estudié algunas propiedades estructurales de redes de diferenciación obtenidas a partir de redes de regulación genética, utilizando simulación en computadora. Intenté responder por qué los procesos del desarrollo siguen las rutas caracterı́sticas que se observan en la naturaleza y si las redes que corresponden a sistemas biológicos muestran propiedades estructurales diferentes en comparación a redes aleatorias. A su vez, el obtener un modelo de redes de diferenciación que permita conocer las razones detrás del potencial del desarrollo de los distintos tipos celulares puede ser un punto de partida fundamental para comprender mejor cómo evoluciona el desarrollo en los organismos (Kishi y Parker, 2021; Parker, 2024).

Para lograr todo esto, recopilé más de 50 modelos de redes regulación genética del desarrollo, incluyendo modelos dinámicos con reglas lógicas y modelos estáticos. Realizado esto, para cada uno de los modelos dinámicos, obtuve su respectiva red de diferenciación celular y medı́ algunas de sus propiedades estructurales. La construcción de las redes de diferenciación estuvo limitada por qué tan fielmente los modelos originales representan los procesos reales y por las suposiciones de este enfoque que me obligaron a descartar múltiples modelos. Por lo tanto, los resultados que se presentan a continuación respecto a esa parte del trabajo deben ser tomados precavidamente. Entonces, busqué atributos topológicos en los modelos estáticos de redes de regulación genética que estuvieran relacionados con su tendencia a formar redes de diferenciación jerárquicas, una condición que aquı́ llamaré identidad jerárquica. Puedo destacar que en más de la mitad de modelos dinámicos estudiados, las redes de diferenciación celular presentan un comportamiento jerárquico. Asimismo, al ponderar la probabilidad de transiciones entre los atractores de las redes, encuentro que existe una tendencia a que ocurran de manera que las redes sean jerárquicas. Además, al explorar la topologı́a de todos los modelos seleccionados encontré que las redes en la naturaleza presentan estos atributos con mayor frecuencia de manera significativa respecto a muestreos de redes aleatorias. Esto lleva a pensar que la presencia de identidad jerárquica en las redes de regulación genética de diferenciación celular es un patrón estructural relevante para dictaminar si los caminos de diferenciación son irreversibles o no. Sin embargo, dadas las limitaciones que se describen más adelante, aún quedan incógnitas que responder respecto a por qué los organismos conservan y favorecen estas estructuras, ası́ como abordar algunos problemas que detecté, lo que permitirı́a pulir este enfoque. Los resultados del análisis topológico de las redes de regulación genética están siendo utilizados para la elaboración de un artı́culo, actualmente en preparación (Meraz-Segura et al., 2026).