Evaluación de inhibidores farmacológicos de GPR15 mediante ensayos in vitro

Abstract

Las quimiocinas estimulan la quimiotaxis al unirse a sus receptores. GPR15/BOB es un receptor de quimiocinas implicado en enfermedades inflamatorias. Su ligando endógeno, GPR15L, es una quimiocina. Nuestro grupo identificó antagonistas de GPR15 por docking molecular y evaluamos su efecto sobre el bloqueo de este receptor. Evaluamos la vía de señalización de GPR15 analizando beta-arrestina-2 e influjos de calcio, y la migración celular. ZINC537931 y ZINC1542146 muestran una tendencia a inhibir la migración y ZINC1530788 a aumentarla como lo hace el ligando endógeno de GPR15. No hubo diferencia en la abundancia de beta-arrestina-2 tras la estimulación con GPR15L. ZINC537931 y ZINC1542146 estimulan la entrada de calcio a altas concentraciones. ZINC537931 y ZINC1542146 podrían ser potenciales inhibidores del blanco terapéutico GPR15.

Chemokines stimulate chemotaxis by binding to their receptors. GPR15/BOB is a chemokine receptor involved in inflammatory diseases. Its endogenous ligand, GPR15L, is a chemokine. Our group identified GPR15 antagonists by molecular docking and evaluated their effect on the blockade of this receptor. We evaluated the GPR15 signaling pathway by analyzing beta-arrestin-2 and calcium influxes, and cell migration. Loratadine and pranlukast show a tendency to inhibit migration and cromolyn to increase it, as does the endogenous ligand of GPR15. There was no difference in the abundance of beta-arrestin-2 after stimulation with GPR15L. Loratadine and pranlukast stimulate calcium entry at high concentrations. Loratadine and pranlukast could be potential inhibitors of the GPR15 therapeutic target.