Síntesis y caracterización de benzofenazino dionas. Estudios de reactividad química y actividad anticancerígena

Abstract

Las benzofenazinodionas han sido de gran interés por su versatilidad en áreas como óptica, electrónica, ciencia de materiales y farmacología; esta última por su amplio espectro de actividad biológica. La versatilidad farmacológica justifica la búsqueda de compuestos que puedan evaluarse como un primer acercamiento al desarrollo de fármacos para tratar un problema de salud pública como el cáncer. Se implementaron principios de química verde como el uso de solventes seguros, microondas y catalizadores para sintetizar seis moléculas de fenilaminonaftoquinona utilizadas como precursoras de cuatro compuestos de benzofenazinodionas con sustituyentes electrodonadores para analizar el efecto de estas variaciones estructurales. Los rendimientos oscilan porcentajes del 70-90% en el caso de las fenilaminonaftoquinonas y de 10-30% para las benzofenazinodionas, resultando en una síntesis favorable en la primera etapa, y optimizable en la segunda, derivado de la alta reactividad del nitreno generado en el medio de reacción. Se calcularon mediante química computacional orbitales moleculares y descriptor dual de Fukui con el método B3LYP/6-31+G(d, p) de las especies sintetizadas para comprender su reactividad, proponer mecanismo de síntesis y evaluar el potencial de utilizar estos compuestos en aplicaciones farmacológicas al intercalarse con ácido desoxirribonucleico (ADN), así como caracterizar un perfil fisicoquímico. Se propuso un mecanismo para ambas etapas de reacción, identificando zonas reactivas de procesos de adición-eliminación, formación de radicales y ciclación intramolecular. El acoplamiento molecular y perfil fisicoquímico comparados con un control de doxorrubicina proporciona energías de afinidad y propiedades comparables con la referencia en términos de estabilidad, permeabilidad, entre otras.

Benzophenazinediones have garnered significant interest due to their versatility in fields such as optics, electronics, materials science, and pharmacology—the latter owing to their broad spectrum of biological activity. Their pharmacological relevance justifies the search for novel compounds that may serve as a preliminary approach to drug development for addressing public health challenges, such as cancer. Green chemistry principles, including the use of benign solvents, microwave-assisted synthesis, and catalysis, were implemented to synthesize six phenylaminonaphthoquinone molecules. These were employed as precursors for four benzophenazinedione derivatives bearing electron-donating substituents to evaluate the influence of structural variations. Yields ranged from 70% to 90% for the phenylaminonaphthoquinones and 10% to 30% for the benzophenazinediones. These results indicate a favorable synthesis in the initial stage, while the second stage remains subject to optimization due to the high reactivity of the nitrene intermediate generated in situ. Computational chemistry was utilized to calculate molecular orbitals and Fukui dual descriptors at the B3LYP/6-31+G(d,p) level of theory to elucidate the reactivity of the synthesized species, propose reaction mechanisms, and assess the potential viability of these compounds as DNA intercalators. The proposed mechanisms identified key reactive sites for addition-elimination processes, radical formation, and intramolecular cyclization. Molecular docking and physicochemical profiling, compared against a doxorubicin control, yielded affinity energies and stability and permeability properties comparable to the reference standard.