Evaluación de microRNAs y polimorfismos como biomarcadores asociados a cáncer de mama y al pronóstico en respuesta al tratamiento

Abstract

La resistencia a la quimioterapia neoadyuvante con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (FAC) sigue siendo uno de los principales obstáculos para el tratamiento de primera línea en algunas pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Se evaluaron las respuestas clínicas y patológicas a la quimioterapia neoadyuvante FAC en mujeres mexicanas con cáncer de mama y su posible asociación con los polimorfismos (SNP) presentes en los transportadores ABC como predictores de quimioresistencia. Además, se determinó un perfil diferencial de microRNAs en tejido tumoral, tejido adyacente y plasma de las pacientes sensibles y resistentes a la quimioterapia neoadyuvante. En el estudio se incluyeron un total de 102 pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante FAC. La determinación de SNP se realizó mediante RT-PCR a partir de ADN genómico. Se analizaron dos SNP: ABCB1 rs1045642 (3435 C> T) y ABCG2 rs2231142 (421 G> T). El análisis de la respuesta clínica temprana, demostró que los pacientes con genotipo C/C o C/T tenían más probabilidades de ser quimiosensibles a la terapia neoadyuvante que los pacientes con genotipo T/T (OR = 4.055; p = 0.0064). El estudio de asociación entre el SNP del gen ABCB1 y la respuesta patológica a la quimioterapia FAC reveló que el genotipo C/C + C/T era un factor protector contra la quimioresistencia (OR = 3,714; p = 0,0104). Sin embargo, al evaluar la tasa de respuesta clínica o patológica a la quimioterapia neoadyuvante FAC, no se encontró asociación entre la presencia del SNP en ABCG2 y la resistencia a la quimioterapia. Finalmente, se identificó la expresión diferencial de miRNAs en tejido tumoral de pacientes sensibles y resistentes a la quimioterapia, y aquellos miRNAs capaces de llegar a circulación en ambos grupos de pacientes antes y después de la quimioterapia neoadyuvante. Por lo que, los miRNAs que se evaluaron en este trabajo podrían estar involucrados en vías relacionadas con la progresión de la enfermedad, y podrían ser candidatos potenciales como biomarcadores utilizados en el pronóstico de respuesta a la quimioterapia en cáncer de mama.

Resistance to neoadjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide (FAC) remains one of the main obstacles to first-line treatment in some patients with locally advanced breast cancer. We evaluated clinical and pathological responses to FAC neoadjuvant chemotherapy in Mexican women with breast cancer and their possible association with polymorphisms (SNPs) present in ABC transporters as predictors of chemoresistance. A total of 102 patients undergoing FAC neoadjuvant chemotherapy were included in the study. SNP analysis was performed by RT-PCR from genomic DNA. Two SNPs were analyzed: ABCB1 rs1045642 (3435 C >T) and ABCG2 rs2231142 (421 G >T). In clinical response evaluation, significant associations were found between the ABCB1 C3435T genotype and breast cancer chemoresistant and chemosensitive patients (p < 0.05). In the early clinical response, patients with genotype C/C or C/T were more likely to be chemosensitive to neoadjuvant therapy than patients with genotype T/T (OR = 4.055; p = 0.0064). Association analysis between the ABCB1 gene SNP and the pathologic response to FAC chemotherapy showed that the C/C+C/T genotype was a protective factor against chemoresistance (OR = 3.714; p = 0.0104). However, SNP in ABCG2 showed no association with resistance to chemotherapy evaluating the clinical or pathological response rate to FAC neoadjuvant chemotherapy. On the other hand, the differential expression of miRNAs in tumor tissue of patients sensitive and resistant to chemotherapy was identified and those miRNAs capable of reaching circulation in both groups of patients before and after the neoadjuvant chemotherapy. Therefore, the miRNAs described in this work, could be involved in pathways related to disease progression and in consequence may have an important role as biomarkers of response to chemotherapy in breast cancer.