Farmacocinéica y farmacogenética de tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama

Abstract

Introducción: El tamoxifeno (TAM) es un fármaco ampliamente utilizado como adyuvante en el cáncer de mama con receptor de estrógenos positivo. Sin embargo, ha mostrado tener gran variabilidad interindividual en la farmacocinética lo que podría impactar en la respuesta farmacológica. Objetivo: Caracterizar el comportamiento farmacocinético del TAM en pacientes mexicanas con diagnóstico de cáncer de mama mediante el desarrollo de un modelo poblacional de efectos mixtos para este fármaco y su metabolito activo endoxifeno (END) con base a las características antropométricas, clínicas, genéticas, fisiopatológicas y de comedicación de cada paciente. Metodología: Se incluyeron 67 pacientes con un esquema de dosificación de 20 mg/día de TAM. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de TAM y END mediante método de cromatografía de líquidos acoplada a masas (UPLC/MS-MS) previamente validado. Además, se evaluaron la influencia de factores antropométricos, clínicos y genéticos. El análisis farmacocinético poblacional se realizó empleando el software de modelado no lineal de efectos mixtos NONMEM empleando la subrutina ADVAN13. Resultados: En el modelo estructural, las concentraciones de TAM y END se ajustaron a un modelo bicompartimental con absorción y eliminación de primer orden. En el modelo final el peso corporal tuvo un efecto significativo sobre el aclaramiento de TAM y la presencia del polimorfismo CYP2D6*4 influyó en el aclaramiento de END. Conclusiones: Se identificó que el peso corporal influye en el aclaramiento de TAM y el alelo CYP2D6*4 en el de END. Estos hallazgos podrían aportar a la personalización del tratamiento, aunque se requieren más estudios para confirmar las asociaciones observadas.

Abstract Introduction: Tamoxifen (TAM) is a widely used adjuvant drug for estrogen receptor-positive breast cancer. However, it has been shown to exhibit significant interindividual variability in pharmacokinetics, which could impact pharmacological response. Objective: To characterize the pharmacokinetic behavior of TAM in Mexican patients diagnosed with breast cancer by developing a population-based mixed-effects model for this drug and its active metabolite, endoxifen (END), based on the anthropometric, clinical, genetic, pathophysiological, and co-medication characteristics of each patient. Methodology: Sixty-seven patients were included on a 20 mg/day dosing regimen of TAM. Plasma concentrations of TAM and END were determined using a previously validated UPLC/MS-MS method. In addition, the influence of anthropometric, clinical, and genetic factors was evaluated. Population pharmacokinetic analysis was performed using the nonlinear mixed-effects modeling software NONMEM using the ADVAN13 subroutine. Results: In the structural model, TAM and END concentrations were fitted to a two-compartment model with first-order absorption and elimination. In the final model, body weight had a significant effect on TAM clearance, and the presence of the CYP2D6*4 polymorphism influenced END clearance. Conclusions: Body weight was identified as influencing TAM clearance, and the CYP2D6*4 allele was found to influence END clearance. These findings could contribute to personalized treatment, although further studies are required to confirm the observed associations.