Estudio farmacocinético poblacional de Piperacilina-Tazobactam en pacientes neonatos con infección nosocomial grave

Abstract

Introducción: Los antibióticos se utiliza ampliamente en unidades de cuidados intensivos neonatales, aunque el uso de algunos de ellos en esta población es off-label. La alta variabilidad fisiológica, junto con la inmadurez orgánica, comorbilidades y procedimientos invasivos, afecta significativamente su comportamiento en neonatos. Objetivos: Desarrollar y validar externamente un modelo farmacocinético poblacional (PopPK) de un antibiótico en neonatos con infecciones graves, y utilizarlo para evaluar esquemas de dosificación actuales y diseñar estrategias iniciales optimizadas. Metodología: Se desarrolló un modelo PopPK incluyendo 25 pacientes. Se realizaron simulaciones de Monte Carlo en subgrupos virtuales estratificados por edad postmenstrual y niveles de creatinina sérica, con el objetivo de analizar la adecuación de los esquemas existentes y proponer alternativas optimizadas. Resultados: Un modelo monocompartimental con inclusión de edad postmenstrual y creatinina sérica como covariables en el aclaramiento, y peso corporal en el aclaramiento y volumen de distribución, mostró el mejor ajuste. Se estimaron los parámetros farmacocinéticos de volumen de distribución y aclaramiento. Los esquemas actuales alcanzaron la meta terapéutica de mantener concentraciones plasmáticas por encima de la CMI durante al menos el 75% del intervalo de dosificación en la mayoría de los pacientes simulados; sin embargo, se observó sobreexposición al antibiótico en >75% de los neonatos prematuros. Los regímenes propuestos en esté trabajo lograron la meta terapéutica en ≥90% de los pacientes simulados y redujeron el riesgo de concentraciones nefrotóxicas. Conclusión: El modelo PopPK desarrollado describió de manera correcta el comportamiento farmacocinético del antibiótico en pacientes neonatos con infección nosocomial grave.

Introduction: Antibiotics are widely used in neonatal intensive care units, although the use of some of them is off-label and supported by limited clinical evidence in this vulnerable population. High physiological variability, combined with organ immaturity, comorbidities, and invasive therapeutic procedures, significantly impacts its disposition in neonates. Objectives: To develop and validate a population pharmacokinetic model (PopPK) of an antibiotic drug in neonates with severe nosocomial infections and use it to evaluate current dosing regimens and design optimized initial dosing strategies. Methods: A PopPK model was developed based on plasma drug concentrations in hospitalized neonates. Monte Carlo simulations were performed in virtual subgroups stratified by postmenstrual age and serum creatinine levels to assess existing regimens and propose optimized alternatives. Results: A one-compartment model, including postmenstrual age and serum creatinine as covariates for clearance, and body weight as a covariate for both clearance and volume of distribution, provided the best fit. Population pharmacokinetic parameters were determined for neonates. Current regimens achieved the therapeutic target of maintaining plasma concentrations above the MIC for at least 75% of the dosing interval in most cases; however, overexposure was observed in >75% of premature neonates. The proposed regimens achieved target attainment in ≥90% of simulated patients while reducing the risk of nephrotoxic concentrations. Conclusion: The developed PopPK model adequately characterizes the behavior of the antibiotic in neonates and supports model-informed dosing to enhance efficacy and safety in this high-risk population.