Farmacocinética poblacional y farmacogenética de sertralina en pacientes con patología dual

Abstract

El objetivo de este estudio fue caracterizar la farmacocinética poblacional de sertralina en pacientes mexicanos con patología dual. Se incluyeron 59 pacientes (13 a 76 años) tratados con dosis de sertralina entre 12.5-100 mg/día. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de sertralina en muestras de sangre y en muestras de orina se determinaron cinco de las principales sustancias de abuso mediante pruebas rápidas. También se evaluaron factores demográficos, clínicos y farmacogenéticos. El análisis farmacocinético poblacional se realizó mediante el software NONMEM® con el método de estimación condicional de primer orden. Las concentraciones de sertralina frente al tiempo se describieron adecuadamente por un modelo de un compartimento con error residual proporcional. El polimorfismo CYP2D6*2 y los fenotipos de CYP2C19 fueron las covariables que influyeron significativamente en el aclaramiento de sertralina, el cual tuvo un valor medio poblacional de 66 L/h en el modelo final. La constante de absorción y el volumen de distribución se fijaron en 0.855 1/h y 20.2 L/kg, respectivamente. El modelo explicó el 11.3 % de la variabilidad interindividual del aclaramiento de sertralina. La presencia del polimorfismo CYP2D6*2 causó una disminución del 23.1 % en el aclaramiento de sertralina, mientras que los pacientes con fenotipo intermedio y pobre de CYP2C19 mostraron disminuciones del 19.06 % y 48.26 % en el aclaramiento de sertralina, respectivamente. El modelo se validó internamente mediante bootstrap y visual predictive check. Finalmente, se realizaron simulaciones estocásticas para proponer regímenes de dosificación que permitan alcanzar niveles terapéuticos que contribuyan a mejorar la respuesta al tratamiento.

The aim of this study was to characterize the population pharmacokinetics of sertraline in Mexican patients with dual pathology. Fifty-nine patients (13 to 76 years old) treated with doses of sertraline between 12.5 - 100 mg/day were included. Plasma sertraline concentrations were determined in blood samples and five of the main substances of abuse were determined by rapid tests in urine samples. Demographic, clinical and pharmacogenetic factors were also evaluated. Population pharmacokinetic analysis was performed using NONMEM® software with first order conditional estimation method. Sertraline concentrations versus time were adequately described by a onecompartment model with proportional residual error. CYP2D6*2 polymorphism and CYP2C19 phenotypes significantly influenced sertraline clearance which had a population mean value of 66 L/h in the final model. The absorption constant and volume of distribution were fixed at 0.855 1/h and 20.2 L/kg, respectively. The model explained 11.3 % of the interindividual variability in sertraline clearance. The presence of the CYP2D6*2 polymorphism caused a 23.1 % decrease in sertraline clearance, whereas patients with intermediate and poor phenotype of CYP2C19 showed 19.06 % and 48.26 % decreases in sertraline clearance, respectively. The model was internally validated by bootstrap and visual predictive check. Finally, stochastic simulations were performed to propose dosing regimens to achieve therapeutic levels that contribute to improve treatment response.